Relato de Deleção do Cromossomo 13

Por Equipe de Ultra-Sonografia Zanforlin Filho & Peralta:
Zanforlin, S; Amorim, S.G.; Naccache N.F. ; Peralta C.F. ; Souza M.F.; Gollop T.R.

Objetivo

Discutir possíveis alterações fetais relacionadas ao cromossomo 13.

Material/Métodos

Discussão de raro caso clínico de deleção do cromossomo 13, revisão de literatura, achados ultra-sonográficos e cariotípicos, além de ponderações a respeito de biologia molecular.

Resultados/Discussão

Paciente de 22 anos, G3 P1 A1, gestante com Idade gestacional cronológica de 23 semanas, sem antecedentes mórbidos, procurou nosso serviço para a realização de exame ultra-sonográfico.

Ao exame ecográfico : feto único, de biometria compatível com 23 semanas, apresentando avaliação morfológica com lobo frontal único, ventrículos laterais fundidos, agenesia renal à esquerda, hipotelorismo.

Tendo em vista as anormalidades encontradas no exame, suspeitou-se de cromossomopatia e realizou-se cordocentese. O resultado do cariótipo fetal encontrado foi 46, XX, del(13)(pter-31:); ou seja insuficiência do cromossomo 13, por deleção terminal do braço longo, a partir do segmento 32 ao 34.

As cromossomopatias correspondem a mudanças de caracteres hereditários, podendo surgir espontaneamente ou provocadas por causas diversas. Podem ser estruturais como a deleção, duplicação, translocação, inversão ; e numéricas como as aneuploidias, poliploidia.

Nomenclatura para o cariótipo

O cromossomo possui o braço longo, “q”, e o braço curto, “p”.

A célula que tem o número certo de cromossomos é chamada de euplóide, a haplóide é tida como “n”, diplóide “2n’, poliplóide: muitos “n”, aneuplóide tem 2n + ou – cromossomos. Mosaicismo: Dois tipos diferentes de células diplóides derivadas de um mesmo zigoto.

Um cromossomo extra é indicado por “+” e a perda por “-”.

Duplicação cromossômica é uma anomalia estrutural na qual parte do cromossomo é repetida (fig.3).

A translocação balanceada é a troca de genes entre pares de cromossomos, enquanto que a translocação não balanceada é a troca de material de dois pares de cromossomos ( sendo importante em casos de aborto habitual) (fig. 2).

A deleção é a anomalia estrutural aonde ocorre a perda de parte do cromossomo e é representada por “del” e por “:” ( fig. 1).

Fig. 1: DELEÇÃO

Fig. 2: TRANSLOCAÇÃO

Fig. 3: DUPLICAÇÃO

As cromossomopatias relacionadas ao crossomo 13 podem ser mosaicismo, translocação, deleção e as trissomias, sendo esta última a 3ª maior causa de malformações múltiplas em todas as gestações.Descrita por Patau e colaboradores em 1960, está associada a múltiplas malformações craniofaciais, cardíacas, neurológicas, renais, oftalmológicas e severo retardo mental. Ocorre numa freqüência de 1 a cada 5 a 10.000 nascimentos, sendo a herança paterna esporádica, com risco geral de recorrência de 1% , não havendo correlação com teratógenos, aumentando sua freqüência com o aumento da idade materna. O prognóstico é pobre, sendo que 70% dos recém nascidos pelo menos, sobrevivem até 6 meses e 85%, morrem no primeiro ano de vida. Há casos na literatura de sobrevida de até 5 anos (1,2).

A chamada “Síndrome 13q”, Síndrome da deleção do braço longo do cromossomo 13, é reconhecida desde 1969, apresentando os seguintes achados: Retinoblastoma, malformações cerebrais, retardo mental e de crescimento, malformaçoes renais , cardíacas e do trato gastro intestinal ( como a atresia anal), anomalias faciais e dos lábios, malformaçoes digitais ( ausência ou hipoplasia do polegar, quinto dedo curto, fusão do metacarpo do quarto e quinto dedo)(4).

A base da análise molecular de pacientes com deleção no braço longo do cromossomo 13 está restrita a uma discreta região na banda 13q32 ( representa na fórmula braço longo, o “q”, do cromossomo 13, na sua porção 32 ), acarretando desenvolvimento de anomalias. Os fenótipos são variados como por exemplo, a holoprosencefalia, exencefalia e anomalias dos dedos. Da análise citogenética concluímos que a deleção de uma discreta região no 13q32 ( porção 32 do braço longo do cromossomo 13) leva as mais sérias repercussões, onde a mais freqüente é a holoprosencefalia, e também anormalidades dos dedos, enquanto que deleções da região 13q13-31 ( da região 13 a 31 do cromossomo 13) associam-se com retardo de crescimento intra-uterino e as das regiões distais do cromossomo levam ao severo retardo mental sem outras malformações maiores e retardo de crescimento(3,4). Lamont at al (1989) relataram 2 casos de deleção do 13 com doença de Hirschsprung na região 22 , enquanto que Botani et al (1991) observaram pequena deleção envolvendo pequena parte do 13q33 (na região 33 do cromossomo 13(9).

As deleções são classificadas quanto ao grupo citogenético e fenótipo em três grupos:

CROMOSSOMO 13

A holoprosencefalia é a mais comum anomalia estrutural do cérebro humano associada a deleção do cromossomo 13. Constitui a anomalia da clivagem incompleta do cérebro anterior primitivo em hemisférios cerebrais. Possui como fatores de risco causas hereditárias e também pode estar relacionada a outos fatores tais como: diabetes materna(15), o uso de ácido retinóico, salicilatos (14,16), uso de estroprogestatínicos, consumo de álcool (17), anticonvulsivantes, dietas “diets”, infecção pelo Toxoplasma, CMV e Rubéola; havendo risco aumentado na raça hispânica e asiática. Relaciona-se com anormalidades citogenéticas (41%) ou Síndromes monogênicas (12%)(3). Está associada aos defeitos da linha média em 80% dos casos, sendo que o fenótipo facial normal ou pouco alterado, não prediz muitas vezes a severidade do defeito cerebral. Barr e Cohen, em seu trabalho em 1992, relataram que a sobrevida é inversa à gravidade do fenótipo facial(3). As alterações faciais podem ser desde a fenda lábio-palatina, podendo ainda apresentar ciclopia (um só olho com probóscide supra-orbitária), etmocefalia (hipotelorismo com probóscide) e cebocefalia ( hipotelorismo e nariz com narina única). A holoprosencefalia pode ser classificada em três grupos (3,5,6), onde as características mais predominantes são:

• Lobar – Clivagem completa com exceção do cavum do septo pelúcido.
• Semi-lobar – Ocorre diferenciação parcial dos hemisférios com desenvolvimento rudimentar da foice e da fissura inter-hemisférica.
• Alobar – Mais grave, ocorre fusão talâmica, ausência do corpo caloso, da fissura inter-hemisférica e da foice, levando a formação de manto e ventrículo único(5,6).

Embora a suspeita diagnóstica possa ser feita através do estudo ultra-sonográfico morfológico de primeiro trimestre entre as semanas 11 e 14, assim como pela medida da translucência nucal, que está aumentada acima do percentil 95 em 72% dos casos(13). O diagnóstico usualmente é feito no segundo trimestre, época do ultra-som morfológico com 18 a 22 semanas. Com o surgimento da técnica tridimensional e seu método de superfície e volume, conseguiu-se melhor resolução para a avaliação facial(6,7). A confirmação diagnóstica é feita através do estudo do cariótipo fetal(1).

O prognóstico fetal frente a um resultado positivo para a cromossomopatia do 13 é reservado. É de grande importância a realização de um aconselhamento genético visto que pode haver aumento na freqüência que em média é de 1%, para as futuras gestações(1,2).

Há casos de deleção causadas por condições paternas, como translocações e dissomias parietais onde os riscos de recorrência podem ser muito elevados.

Para a paciente em questão o estudo cariotípico dos pais era normal, sendo este tipo de deleção considerada “deleção de novo”.

O estudo cariotípico fetal e paterno foi fudamental para o estabelecimento não apenas do diagnóstico, mas do risco de recorrência.

Conclusão

O ultra-som detecta precocemente malformações fetais, sendo instrumento importante para a indicação do estudo cariotípico. É fundamental o domínio de conceitos em biologia molecular para o adequado discernimento quanto ao diagnóstico das patologias fetais e avaliação de risco de recorrência.

Acreditamos que através dos estudos do projeto genoma, futuramente será possível a decodificação da seqüencia gênica completa, com diagnóstico precoce de deleções, sendo possível correções cromossômicas através de estruturas semelhantes aos “primers”, “remendos cromossômicos”, sendo possível eventualmente a solução de alguns tipos de deleção.

Referências

1. Sandres R.C.;Blackmon L.R.; Hogge E.W.A.;Wulfsberg E. A. Strutural Fetal Abnormalities – The Total Picture, 1996: 3-5

Marllew RA; Sharples A. Anaesthesia in a child with Patau’s syndrome.

Anaesthesia 1995; 50 (11): 980-2.

3. Brown AS; Warburton D; Brown LY; Yucy; Roeder ER; Stenger-Rut-kowskis; Hennekan RC; Muenke M. Holoprosencephaly due to mutations in ZIC 2, a homologue of drosophila oddpaired.

Nat Genet; 1998; 20 (2): 180-3.

4. Brown S, Gersen S, Anyane – Yeboa K, Warburton D. Preliminary definition of a “critical region” of chromosome 13 in q32: report of 14 cases with 13q deletions and review of the literature.

Am J Med Genet; 1993; 45 (1): 52-9.

5. Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW. Tratado de Ultra-sonografia diagnóstica, 1999: 1072-4.

6. Croen LA; Shaw GM; Lammer EJ. Holoprosencephaly: epidemiologic and clinical characteristics of a California population. Am J Med Genet; 1996; 64(3): 465-72.

7. Lee A; Deutinger J; Bernaschek G. Three dimensional ultrasound: Abnormalities of the fetal face in surface and volume rendering mode.Br J Obstet Gynaecol; 1995; 102(4): 302-6.

8. Allderdice PW, Davis JG, Miller OJ; Klinger HP, Warburton D, Miller DA, Allen FH, Abrams CAL, McGilvray E . The 13q- deletion syndrome. Am J Hum Genet; 1969; 21: 499-512.

9. Bottani A, Xie y, Binkert F, Schinzel A. A case of Hirsschsprung disease with a chromosome 13 microdeletion, del (13) (q32.3q33.2): potencial mapping of one disease locus. Hum Genet; 1991; 87: 748-750.

10. Carnevale A, Frias S, Alcantar R. Intersticial deletion of long arm of chromosome 13. Ann Genet, 1984; 27:49-52.

11. Couturier J, Morichon-Devallez N, Dutrillaux B. Deletion of band 13q21 is compatible with normal phenotype. Hum Genet, 1985; 70;87-91.

12. Brown S, Gersen S, Anyane Yeboa K, Warburton D. Preliminary definition of a “critical region”of chromosome 13 in q32; report of 13 new cases with 13q deletions and review of the literature. Am J Med Genet, 1993; 45: 52-59.

13. Snijders R.J. ; Sebire N.J. ; Nayar R. ; Solka A.; Nicolaides K.H.. Increased Nuchal Translucency in Trissomy 13 fetuses at 10-14 weeks of

gestation. Am J Med Genet, 1999; 86(3):205-7.

14. Agapitos M, Georgiou- Theodoropoulou M,Koutselinis A,Papacharalampus N. Cyclopia and maternal ingestion of salicilylates.Pediatr pathol, 1986; 6: 309-310.

15. Barr M Jr, Hanson JW, Currey K, Charp S, Toriello H, Schmickel RD, Wilson GN. Holoprosencephaly in infants of diabetic mothers.J Pediatr, 1983; 102: 565-568.

16. Benawra R, mangurten HH, Duffell DR. Cyclopia and other anomalies following maternal ingestion of salicylates. J Pediatr, 1980; 96: 1069-1071.

17. Bönnemann C, Meinecke P. holoprosencephaly as a possible embryonic alcohol effect: another observation (Letter). Am j Med genet, 1991;,37: 431-432.